一年递交5个IND申请,连获两轮共超1亿美元融资,因明生物有何独特之处?|专访欧阳晖博士


以下文章来源于医药观澜公众号

药明康德内容团队报道


在过去的20多年里,中国药物研发领域取得了蓬勃发展并经历了多个浪潮。当前,从源头创新开发处于最前沿的“first-in-class”新药,已成为许多中国生物医药公司的研发目标,因明生物就是其中一家。


“因明生物成立的初衷是希望基于科学突破,开发原创的‘first-in-class’新药。公司的管线是比较丰富的,但没有任何‘license-in’的产品。这一定位是立足于
因明生物与生俱来的‘基因’:公司创始团队在基础研究领域积累的深厚的科学基础和已经取得的重大科学发现我们的目标就是早日将这些突破性的科学发现转化为突破性的治疗药物,造福全球病患。”因明生物首席技术官(CTO)欧阳晖博士表示。


目前,因明生物的研究范围涵盖眼科药物、重组蛋白肉毒素、小分子免疫药物和细胞治疗等多个领域。成立两年来,
该公司已建立了一条包括10多种候选新药的产品管线,其中有3款产品正在开展临床试验。在刚刚过去的2021年,因明生物向美国FDA和中国国家药监局(NMPA)递交了5个新药临床试验(IND)申请,并接连完成了来自十余家投资机构的两轮合计近1.1亿美元的融资,这样的研发速度在初创公司中并不多见。在近期药明康德内容团队的访谈中,因明生物首席技术官欧阳晖博士分享了该公司在“first-in-class”新药方面的开发策略,以及未来的预期里程碑事件。


 一年递交5个IND申请,连获两轮共超1亿美元融资,因明生物有何独特之处?|专访欧阳晖博士(图1)

图片来源:因明生物提供,药明康德内容团队制作

另辟蹊径,围绕HPK1开发新型免疫疗法

以PD-1/L1抑制剂、CAR-T产品为代表的免疫疗法的问世,使肿瘤的治疗方式发生了革命性地变化。当前,科学家们还在不停地探索新型的免疫疗法,以期能让更多的肿瘤患者从中获益。与众不同的是,因明生物并没有选择那些经过临床验证、且有许多公司在开发的靶点,而是将目光瞄向了一个相对“冷门”的全新靶点——造血祖细胞激酶1(HPK1)

为何选择HPK1?这还要从人体免疫系统的“特种兵”T细胞说起。

众所周知,免疫系统是人体的“保卫军”。在人体的免疫系统中,T细胞就像“特种兵”,能够对细菌、病毒、癌细胞等进行精准、有效地攻击。基于T细胞的特性,科学家们已开发出了CAR-T产品和其它形式的过继性T细胞转移疗法。这类疗法通过将自体或同种异体T细胞注入癌症患者体内,利用人体的免疫系统来攻击肿瘤。

然而,除了血液肿瘤,CAR-T等过继性T细胞转移疗法在许多疾病领域尚处于早期研究阶段。临床研究发现,早期T细胞障碍是限制T细胞疗法抗肿瘤功效的主要因素,因此找到在肿瘤微环境(TME)中调控T细胞功能障碍的关键信号通路,并对其进行调控,就有望改善T细胞的功能,进而提高T细胞疗法的抗肿瘤疗效。

HPK1位于PD-1的上游通路,对T细胞功能具有关键调控作用。前期研究显示,在T细胞表面受体被激活后,胞浆中的HPK1会募集到细胞膜表面,与不同的衔接蛋白结合,从而参与对不同信号通路及转录因子的调控。那么,HPK1是否通过调控T细胞衰竭影响了机体的抗肿瘤免疫效应呢?因明生物董事廖学斌教授与魏来教授团队经过多年的研究终于找到了答案。

两位教授的团队研究发现,HPK1是调控肿瘤浸润T细胞功能的关键激酶,而且降低HPK1表达的CAR-T细胞可通过更大程度减缓CAR-T细胞衰竭,进而提高CAR-T细胞的抗肿瘤活性。此外,他们还验证了HPK1小分子抑制剂可以通过提高小鼠的抗肿瘤免疫反应,抑制肿瘤的生长2020年8月,廖学斌教授团队和魏来教授团队的这一研究成果在国际权威期刊Cancer Cell上正式发表,并引起了业内的广泛关注。值得一提的是,廖学斌教授和魏来教授均为因明生物的核心管理团队成员。

“这是迄今为止HPK1领域最有影响力的文章之一,它的发表也标志着因明生物在该领域的研究处于全球领先的水平”欧阳晖博士说道,“这一突破性的科学大发现揭示HPK1有望成为T细胞免疫疗法的一个潜力靶点,为我们开发新型的免疫疗法提供了新的方向。

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图片来源:参考资料[1]


基于对
HPK1靶点的重要研究发现,因明生物自主开发了多款免疫疗法产品。其中一款为靶向HPK1的高选择性小分子抑制剂PRJ1-3024。由于HPK1处于PD-1的上游,这使得靶向HPK1的疗法有望产生更广谱的抗癌效应。在动物肿瘤模型中的临床前研究发现,该候选药可以显著抑制多种类型肿瘤的生长,其中包括一些“冷”肿瘤。目前,PRJ1-3024已获美国FDA批准开展针对肿瘤适应症的临床试验,并已向中国国家药监局递交了临床试验申请。

与此同时,基于对HPK1机理的理解,因明生物还开发了下调免疫细胞HPK1蛋白表达的技术平台,并已经应用于CAR-T细胞治疗。“降低HPK1的表达能带来两个潜在的好处:一是减缓CAR-T细胞衰竭,延长CAR-T细胞的起效时间,这样就可以用很小的剂量达到同样的治疗效果,既安全又有效;二是可以提高CAR-T在实体瘤里的浸润效果。”欧阳晖博士介绍道,“下调HPK1蛋白表达这个平台技术,可以应用于不同靶点的CAR-T产品,提高它们治疗不同癌症的潜力。”

目前,已经开展的探索性临床研究表明,降低HPK1蛋白的表达大幅度提高了CD19靶向CAR-T产品对成人急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)的治疗效果,具有显著的有效性和安全性,而且无三级以上细胞因子释放综合征和神经毒性事件。“这是细胞治疗领域重大的技术突破。接下来,我们还计划探索将上述技术应用于CAR-T治疗实体瘤的效果。”欧阳晖博士补充道。

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多管线并进,解决临床治疗难题

值得一提的是,与很多初创公司聚焦一个细分领域不同,因明生物在成立之初就确定了多个研究领域,齐头并进。在因明生物的创始团队中有前述的免疫治疗领域的科学家,也有深耕眼科药物、肉毒毒素等领域的科学家。欧阳晖博士表示,“这样的科学家团队配置可以使大家‘术业有专攻’,同时推进多个研究项目,解决不同疾病领域的治疗难题。”

因明生物研发进度较快的一个重点领域是眼科疾病。在该领域,干性年龄相关性黄斑变性和干眼症是该公司当下关注的重点。

年龄相关性黄斑变性(AMD)是一种导致老年人不可逆视力损伤的严重致盲性眼病。公开资料显示,干性AMD患者占到了AMD患者总数的80%-90%,是导致老年人视力丧失的主要原因之一。当该疾病进展为萎缩形式时,患者不仅会越来越难以识别面部,也更难进行驾驶、阅读或执行日常生活中的其他活动。晚期干性AMD患者表现为地图样萎缩,可导致患者产生进行性视力丧失和不可逆的视力丧失。然而,全球范围内尚无能够阻止干性AMD病情进展的获批疗法,因为该病的发病机制至今仍不清楚。

因明生物董事魏来教授在眼科领域有着丰富的研究经验,他曾任中山大学中山眼科中心教授、眼科研究所副所长。魏来教授通过研究发现:人的眼睛里面有很多种细菌,其中的一些细菌会诱发免疫反应,这些免疫反应会造成黄斑变性,尤其是干性AMD“这是AMD发病原因研究领域的一个突破性的重大进展,它揭示AMD的成因很可能和细菌感染有关,为我们开发全新机制的AMD药物提供了重要的科学基础。”欧阳晖博士表示。


一年递交5个IND申请,连获两轮共超1亿美元融资,因明生物有何独特之处?|专访欧阳晖博士(图4) 

图片来源:123RF

基于这一发现,因明生物开发了针对干性AMD的口服小分子化合物QA102。目前,该药已在美国完成了1期临床试验,并展现出了良好的安全性。“QA102是第一个获得FDA批准开展临床试验的由中国公司开发的具有‘first-in-class’潜力的眼科新药,拥有全新作用机制,有可能给全球干性AMD病人带来光明。”欧阳晖博士说道:“我们计划于2022年3月份将该候选药在美国推进到2期临床试验阶段。”

而瞄准干眼症治疗领域的需求,因明生物也已取得了多项研究进展。干眼症是一种常见的眼表疾病。既往研究表明,干眼症与蠕形螨有关,但具体机制尚未明确。因明生物科学家团队通过研究发现了蠕形螨诱发干眼症的一种潜在的全新机制。在此基础上,该公司开发了干眼症小分子候选新药,计划于2022年6月份在美国申报IND。

此外,因明生物的差异化研发还体现在肉毒毒素领域。目前,该公司已开发了一款研发代号为YY001的注射用重组A型肉毒毒素,它表达了与天然A型肉毒素结构完全一致的高纯度毒素蛋白,具有临床治疗使用的蛋白量更少、更安全的潜在优点。“YY001创新性地使用了重组技术生产肉毒毒素,消除了从肉毒杆菌中提取肉毒毒素所带来的潜在安全风险,这是个技术上的重大进步。”欧阳晖博士说道。因明生物已向中国国家药监局递交了YY001的IND申请,拟开发的首个适应症为改善中度和重度眉间纹。


一年递交5个IND申请,连获两轮共超1亿美元融资,因明生物有何独特之处?|专访欧阳晖博士(图5) 

▲因明生物预期里程碑事件(图片来源:因明生物提供)

谈及源头创新的不易,欧阳晖博士的总结是:“创新药开发就像踢足球,单打独斗是不行的。在拥有科学创新的基础上,还需要把相关的配套资源集中起来。因明生物的一个重要优势就是把科学、技术、工程、管理等各领域的人才整合在了一起。公司的核心不是一个人,而是一支熟识多年、彼此信任的‘足球队’,使得大家可以协同高效地合作,推进公司的快速发展。”

在他看来,虽然开发“first-in-class”新药挑战非常大,但这是难而正确的事情,攻克疾病难关需要这样的冒险和尝试。因明生物也将会在这一领域坚定地走下去,力争早日将这些重要的科学突破转化为高质量的创新药,给全球患者带来新的治疗选择和希望!


参考资料:

[1]癌症治疗的有效解题思路|清华大学药学院廖学斌课题组与中山大学魏来课题组合作揭示HPK1可成为T细胞免疫疗法的靶点.Retrieved Aug 29,2020,from http://www.ming-med.com/event/172.html

[2]Deng, Y., Ge, X., Li, Y. et al. (2021).Identification of an intraocular microbiota. Cell Discovery. https://doi.org/10.1038/s41421-021-00245-6

[3]因明生物官方网站。From https://www.ming-med.com/