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清华大学廖学斌教授:寻找免疫细胞的“伟哥”

  • 分类:资讯类
  • 作者:80后菠萝博士 菠萝因子
  • 来源:转载
  • 发布时间:2020-11-26 15:36
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清华大学廖学斌教授:寻找免疫细胞的“伟哥”

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菠萝说

欢迎大家来到新栏目《菠萝会客厅》——我会邀请中国顶尖的癌症研究者,来和大家分享他们正在进行的前沿研究,包括临床试验的进展和成果。希望大家看到科学家的不懈努力,看到地平线上的光!

 

本期嘉宾:廖学斌,清华大学药学院教授、博导。宇繁生物科学创始人。

 

 

 

 

 

 

-------我是精选文字的分割线-------

 

 

 

菠萝:欢迎来到《菠萝会客厅》,今天我们邀请到了一位重量级的嘉宾,也是我的好朋友,来自清华大学的廖学斌教授。请廖教授先介绍一下自己的求学和工作的经历。

 

廖学斌:大家好,我从北大毕业以后就去美国读的有机的博士,后来去诺华做药物化学。当时在2012年的时候,清华在筹建药学系,我就回来了。

 

目前我们的研究主要集中在找到一些新的靶点,然后设计一些新的化合物来干扰或影响靶点达到治疗疾病的效果,尤其是用小分子来影响免疫系统的相关研究,可能解决一些肿瘤免疫里存在的问题。

 

菠萝:我知道你也在创业,是宇繁生物科学创始人。为什么想到创办这家公司?主要做什么方向呢?

 

廖学斌:我一直觉得基础研究和转化研究会相辅相成,互相促进,我自己也对这两方面都很有趣。在解决“未满足的患者需求”的过程中,很有成就感,一旦研究突破,我也坚信:商业化的机会也会随之而来。

 

我回到清华后,认识到当前肿瘤免疫治疗存在两个重大问题:一是实体肿瘤对PD-1抗体的应答率低;二是T细胞衰竭导致CAR-T细胞疗效下降。针对这些关键问题,我们团队前期研发揭示了肿瘤抵抗PD-1抗体的表观遗传学机制以及影响T细胞衰竭的重要激酶靶点。这些研究成果被Cancer Cell及Science Translational Medicine发表后,引起了广泛的国际关注,被认为提供了免疫治疗的新方向。

 

目前宇繁生物主要做两个方面的工作:一是HPK1小分子抑制剂,我们认为这将是肿瘤免疫治疗的下一代重磅药物;二是将HPK1基因编辑和CAR-T等细胞治疗结合起来,提高效果并寻求新的突破。

 

 

 

 

 

菠萝:T细胞衰竭是什么意思?给大家科普一下。

 

廖学斌:衰竭也就是说细胞老掉了,能力不行了。因为PD-1/PD-L1抗体的疗法,都是基于T细胞的免疫反应来进行的, T细胞衰竭会大大地影响这种疗法的效果,这时候即使有T细胞,但因为它对肿瘤没有了杀伤作用,也是没有用的。这时候你要想办法怎么来把衰竭的T细胞逆转成有正常功能的,我们就是在做这件事,想让T细胞或者免疫细胞返老还童或者他衰竭得慢一点。

 

菠萝:也就是说免疫细胞是不一样的,有些是充满了活力的,杀伤力特别强的,但也有一些其实它是已经衰竭了,缺乏攻击性,它对肿瘤可能就无能为力。您的想法,是我们有办法能够让这些看起来已经不行的T细胞更持久一些,让它的战斗力更强,好比是给它一点T细胞的伟哥。

 

廖学斌:是的,以前我在诺华的时候做过一个项目,是做疫苗佐剂。我们当时关注到一个靶点,这个靶点可以负调控T细胞等免疫细胞,直到回清华以后,我们在做它的机制研究的时候,发现他居然是调控T细胞衰竭的一个重要的靶点。这是一个偶然的发现。

 

菠萝:谈到免疫治疗,包括PD-1这些可能是最近一二十年,肿瘤治疗领域或者是科研领域最大的突破。那免疫治疗它为啥这么火呢,它最大的优势是什么?

 

廖学斌:化疗最大的问题就是它治疗起效之后,把全部肿瘤细胞杀伤了,缓解了癌症,但实际上它很容易复发,包括靶向药也是这样。

 

但是免疫治疗往往一旦有效,疗效就是可持续的,你看卡特总统的黑色素瘤脑转移,接受了免疫治疗到现在至少都五六年了,包括用CAR-T治疗后的Emily小姑娘也是从2012年到现在依然健康,可以说这就是真正意义上的治愈,以前我们只谈5年生存率,实际上那时我们是看不到治愈的希望,现在是能看到治愈的希望。

 

菠萝:为啥免疫治疗效果能持续呢?

 

廖学斌:在免疫学里有一个概念叫免疫记忆力,就是它把肿瘤杀伤以后,形成了一群记忆性的T细胞,通俗的讲就是它们记住了这种肿瘤长啥样,然后你再次出现它也可以去识别并进行攻击。

 

这样残留的癌细胞也就没法逃脱了,而像以前的治疗,比如化疗有残留的话,在停药以后它很容易就又长起来了,这是它面临的最大困境,所以免疫治疗相当于是充分利用到了咱们机体本来有记忆这个能力。

 

 

 

 

菠萝:一说到免疫治疗或者生物治疗,很多人就想起几年前的魏则西的事。您这边也做一些T细胞的研究,包括CAR-T的研究。这些和当年魏则西那些CIK区别在哪?

 

廖学斌:这里头有一个最大的区别,CIK是一个混合物,包含了各种各样的细胞,而CAR-T则是基于T细胞做一些基因工程,给它加上一些东西,或者是做一个基因编辑,把一些基因给它敲掉,做一些修饰。CIK最关键的问题是你不知道里头有哪些细胞以及各自细胞的比例,那么下一次你输入的CIK和这一次的比例可能就完全不一样。

 

从制药的角度讲,我们特别看重成分的百分比和一致性,而CIK就缺乏了一致性,也就没有一个可参照的标准。这次可能有用,下次又没用了,没办法重复。

 

菠萝:说到CAR-T,现在社会上可能很多人都知道Emily的故事,咱们最开始用起来是在急淋白血病,现在明确有效的包括淋巴瘤,多发性骨髓瘤。还有别的用处么?

 

廖学斌:最近有一些转化医学杂志上的文章,还涉及到利用CAR-T治疗艾滋病和自身免疫病,不过尚未进入临床。治疗不同疾病用的T细胞种类可能不一样,我们抗癌研究主要利用的是杀伤性的T细胞,而其它可能利用的是调节性的T细胞。或许将来还能在抗衰老方面有所应用,例如对阿兹海默症的治疗

 

T细胞这种活体也能做成一种药物,这是一个非常新的概念。提到药物大家想的是胶囊药丸或者是到医院去输液,以后可能是各种各样的细胞作为活体药物来进行治疗,而且不仅能治疗癌症,还可能用于刚才提到的艾滋病、自身性免疫疾病等。

 

菠萝:目前的细胞免疫疗法对实体瘤效果欠佳,存在的主要问题是什么?

 

廖学斌:这个方法对血液肿瘤效果很好,这也是大家都很振奋的一点。当然了它也有不足,就是在实体瘤领域CAR-T还没有看到临床上的显著获益。

 

这里面存在着两个难点,首先实体瘤是一个免疫特别抑制的微环境,CAR-T细胞进去以后迅速的衰竭掉,也就没什么用了。另外一个难点就是,你得能进去,而进去本身就是个困难

 

这两个是急需解决的问题,然后我们才能谈到它能应用于什么实体瘤,需要哪些不同的靶向。没有这两个做基础,CAR-T对于实体瘤就有点空中楼阁,所以说我们特别关注T细胞衰竭和T细胞的浸润能力。

 

菠萝:听您说咱们现在临床上好像是血液方面做得多一些,所以您未来真正想做的其实是实体瘤这一块是吗?

 

廖学斌:是的。但我们有一个逻辑,如果我们做一个实体瘤的靶点,我们需要用一个新的CAR-T,然后用新的基因编辑,这同时存在两个变量,我去做临床的时候就会很麻烦,如果成功了还好说,坏了就有很多可能性:是CAR-T的原因?还是基因编辑的原因?

 

所以说为了验证这个概念,我们首先在血液瘤上做试验,就是用诺华成熟的CD19这个CAR-T做一个基因编辑,这样的话就有一个参照物。

 

菠萝:就是控制住一个变量来调控另外一个变量,来看看那个变量能不能增加整个的机能。那么在实体瘤上的应用是不是很快就能实现?

 

廖学斌:我们现在关注的主要是两种癌症,一个是脑胶质瘤,一个是胰腺癌,都是最难的两种癌症。一般平均生存期不到一年。相对好治的癌症,比如乳腺癌现有的方法选择就很多,而且五年生存率已经超过90%了,也就没那么需要CAR-T治疗。

 

菠萝:您最近发表了两篇很棒的文章,这些研究做了多久呢? 

 

廖学斌:我们的文章从2014年开始做,到现在6年了。实际上从基础研究再到转化这个过程是非常漫长的,所以说做一个任何事情都不是那么容易,从发文章的角度讲,转化类研究绝对不是一个可以高效地发文章的话题

 

PD-1是上个世纪90年代初发现这个靶点,然后CAR-T大概是1989年前后开始有这个概念,但真正突破的时候都是十几二十年以后的事。

 

菠萝:所以现在您做的项目或者别的一些科学家正在做的事情,有可能不能立刻帮到今年的患者,但是未来5年10年的患者就得依靠这些创新。

 

廖学斌:但是现在免疫治疗这个领域上有一个特别好的事情是,任何基础的突破,你可以比较快地用在临床上。比如说我们做的T细胞衰竭,我们是在2015年知道的有可能调控T细胞衰竭,现在就已经有临床病人应用。一个是因为技术的进步,一个也是因为它直接对应了临床的需求。

 

在我们国家临床上发起的研究,我觉得是有很好的绿色通道。当然是在严格规范的基础上,还是要像任何一个新药一样,它的安全性、它的毒理这些都得做到以后,才去做这件事。

 

菠萝:还是真的要敬畏生命,尊重科学的一些规律,没有捷径。所以您是做研究的时候就已经想到要应用到临床上?

 

廖学斌:对,我在做任何基础研究的时候,都始终有一个想法,它可能的临床应用是什么?或者它潜在的一些应用是什么?提前就在进行思考。目前我们在西京医院(空军军医大学第一附属医院),找了高广勋主任在牵头做了,然后我们在其他的地方也在逐步地开展,这今后将是一个多中心的研究。

 

菠萝:既然说到临床转化,那我们就连线一下高主任,请他给大家分享一下和廖教授合作的前沿研究。

 

 -------我是高广勋主任访谈的分割线-------

 

 

 

 

 

菠萝:高主任好!我首先想问,听到白血病的话,很多人觉得基本就是绝症了,真实的情况到底是怎么样子呢?它的存活率怎么样?我们还有哪些问题需要解决?

 

高广勋:目前来说,其实我们血液系统的疾病最大的一个问题就是复发和难治,特别是像急性淋巴细胞白血病,这种疾病包括移植在内,国内的整体的生存现状就是,长期或者5年的生存率,也就在50%左右的水平。

 

这样类型的白血病患者,往往是面临着复发和难治,那么如何解决现有的问题是我们目前最大的一个困惑。这么多年来由于CAR-T的出现,特别是靶向CD19阳性的CAR-T的出现,给我们的很多这样的患者带来了更多的生存的机会。但是依然面临很多的问题。

 

一个就是复发的问题,在接受CAR-T治疗之后,一年之后的复发率仍然接近50%左右,同时还有一个问题就是,我们在这样一个基础之上,没有什么更好的药物可以去治疗。所以如何改进我们的疗效,包括提高我们的CAR-T的治疗的效果或者长期的生存,是我们目前需要解决的问题。

 

菠萝:确实没有想到还有那么多的病人会复发。那目前CAR-T有什么问题需要解决?

 

高广勋:CAR-T的复发问题是目前没解决的,或者说是一直存在的一个现状。另外一个就是现存的CAR-T虽然在国外已经上市,在国内还是在临床实验的过程当中。

 

另外就传统的CAR-T来说,一个是它造成的CRS(细胞因子风暴)副作用反应相对较重,另外一个就是CAR-T的细胞在体内的存活的时间相对较短,所以我们想寻求一种方法降低剂量,减少副作用,同时延长这种改造的T细胞在体内的存活的时间,然后达到更好的更持久的治疗的目的,这是我们追求的目标。

 

前期我们通过和清华大学药学院廖学斌教授团队的沟通,发现他们团队做的一个基于HPK1敲除的CAR-T,可以降低CRS反应,同时延长T细胞在体内存活的时间,达到了更好的治疗目的,特别是在实体瘤当中有更好的疗效。对于这样的前期的结果,我们开展了基于HPK1敲除的CD19的CAR-T治疗B细胞肿瘤的临床研究,也是尽可能地降低它的不良反应,同时达到更长久、持续的缓解的目的。

 

菠萝:咱们这样开展一些创新临床研究,怎么保证咱们患者的利益,尤其是安全性,因为很多人觉得这种研究会不会把患者当小白鼠之类的。

 

高广勋:我们的临床实验都是经过西京医院的科学委员会的审批,然后报伦理委员会进行审核之后,我们再开展临床实验。我们中心是在国家药理基地进行了正规备案的临床实验基地,参加了国内多中心的临床实验已有几十例,有非常丰富的临床实验经验,同时我们还有一个对整个实验进行质控和管理的团队,在这样的一个多方面多方位的基础之上,来更好地保证我们患者的利益,同时保证我们实验的效果。

 

当然我们的实验都是经过患者签署了知情同意书,在任何的时候任何的阶段,包括在我们医生认为他该退出实验的过程当中,都可以随时退出本实验,能够保证患者的安全和患者的利益。

 

菠萝:现在咱们研究进展到什么程度?我听学斌介绍好像挺顺利的,也有一些重要的发现。

 

高广勋:我们目前进行的是一个B细胞肿瘤的一期的安全性的研究,入组的患者包括了B细胞的急性淋巴白血病和非霍奇金淋巴瘤,我们前期也入组了有7例患者,总体来说疗效还是非常不错的,有着100%的治疗反应。

 

最显著的一个例子是我们的1例急性淋巴细胞白血病的患者,他是高危亚型,经过了两年多的治疗之后反复地复发,然后也没有什么其他的更好的治疗的方式,我们就采取了这样的一个CD19的HPK1敲除的CAR-T治疗,经过一个月的时间,病人就达到了完全的缓解,同时它的融合基因已经完全转阴,目前正在随访的过程,在持续的缓解状态,整个治疗的过程当中非常的安全。细胞因子风暴反应是一级,没有什么其他的不良事件的发生,疗效也是非常明确的。

 

菠萝:您提到基因编辑,这事儿现在在中国还挺敏感的,因为在前两年的时候有研究者在人体上随意地做基因编辑,导致婴儿的出生,社会上包括国际社会对我们其实有很多负面的评价,咱们这种基因编辑和上次基因编辑婴儿它的最大的区别在哪里呢?为什么咱们没事,那个东西会被严格禁止呢?

 

高广勋:之前的那次基因编辑婴儿弄成了一个沸沸扬扬的问题,做了一些违背伦理的基因编辑,在我们的实践当中和它有着本质性的区别,关键是能不能传代。

 

贺建奎做的是一些受精卵的或者胚胎的突变和基因的编辑,那么这样的基因编辑可以引起传代的的永久性改变,而我们的这种改良或者编辑的方式,是针对晚期的肿瘤的患者,采取肿瘤患者自身的T细胞进行一个改造。我们是用患者自己的细胞,然后把它改造成一个子弹去攻击肿瘤细胞。那么对试验的人群,或者患者本身来说,这是他自身的细胞,这种细胞也不会传代。

 

菠萝:咱们下一步研究是什么样的一个计划,您特别期待的是什么?

 

高广勋:我们现在基于HPK1敲除的CD19的CAR-T的临床研究,目前只是在一期的安全性的实验,在这个基础之上,我们努力的去寻找最佳的输注剂量和最合适的患者人群,然后扩大我们实验的样本量,再进入到二期和三期,然后寻求一种更稳定的细胞制剂的产品,让我们可以完成一个更完善的CAR-T的治疗的技术体系,造福于患者。

 

在这样一个基础之上,我们还会寻找更多的靶点,比如说针对复发难治的多发性骨髓瘤的靶向BCMA的CAR-T,然后经过HPK1敲除的一个系列的产品。这是血液肿瘤方面,当然可能还会有更多的想法,包括面向实体瘤等等一系列的细胞技术的CAR-T产品,造福更多的患者,然后能达到更好的治疗的效果。

 

菠萝:好的,谢谢高主任,非常感谢您的时间,学习到很多,希望今天的观众也能够从中获益,了解最前沿的细胞治疗进展。

 

 

 

 -------我是节目花絮的分割线-------

 

 

 

文章的最后,我和大家分享一段节目花絮,当时我和学斌聊到了在国内推动转化研究的话题。我问了他这样一个问题:“一句话定义,您自己是个什么样的人?”

 

学斌毫不犹豫地说:“我是一名新药研发人员”。

 

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