干性AMD全球尚无有效治疗手段,国内创新药带来研发希望!


以下文章来源于弗若斯特沙利文


一、年龄相关性黄斑变性老年人视力失明的主要原因之一


年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration,AMD),为黄斑区结构的衰老性改变,是导致中央视力逐渐丧失的不可逆转的疾病。AMD多发生于50岁以上人群,近十年来影响了全球大约30%的老年人,为老年人第一大致盲眼病。

AMD可分为湿性及干性。湿性AMD又称为血管渗出性AMD,其特征为血管异常生长以及液体和血液渗入负责中枢视觉的黄斑,黄斑区视网膜后存在异常的新生血管生长,这些新生血管十分脆弱,容易发生出血和液体渗漏导致黄斑部水肿隆起,形成对黄斑的破坏。干性AMD,即没有渗出及新生血管,通常累及双眼,以脉络膜下玻璃膜疣沉积和形成地图状萎缩为主要特点。


干性AMD全球尚无有效治疗手段,国内创新药带来研发希望!(图1)

图一:干性及湿性AMD进展机制图

来源:Immunology of age-related macular degeneration. Nat Rev Immunol. 2013 Jun;13(6):438-51. doi: 10.1038/nri3459.


干性AMD全球尚无有效治疗手段,国内创新药带来研发希望!(图2)

来源:Review of neovascular age-related macular degeneration treatment options. Am J Manag Care. 2019 Jul;25(10 Suppl):S172-S181.


干性AMD患者占AMD患者总数的80%到90%,中期干性AMD最常见的症状是轻微视物模糊或变形,随病情加重,视野中心会出现模糊的暗点,甚至中心视力逐渐丧失,在后期可以进展为湿性AMD或地图样萎缩,从而导致严重的视力损害。晚期AMD患者的生活压力普遍增大,包括功能障碍风险增加,比如跌倒或其他伤害。同时晚期AMD尤其是萎缩性干性AMD会增加认知障碍的风险,比如阿尔兹海默症。更为严重的是,抑郁现象在晚期AMD患者中普遍存在。然而,目前对于干性AMD,尚无有效的药物能够阻止病情的进展。


二、干性AMD无药可治,患者基数及疾病负担巨大,未来市场极有潜力

  1. 干性AMD尚无有效治疗药物

晚期AMD,无论是地图样萎缩性还是新生血管形式,都是全球范围内严重视力丧失的一个非常普遍的原因。早中期AMD患者均具有进展至晚期AMD的风险,处于中期AMD阶段的患者进展为晚期的风险则大幅提高。因此,AMD必须尽早治疗以阻止疾病进展,最大程度改善患者预后。目前全球无有效药物可阻止干性AMD疾病进展,对于地图样萎缩晚期干性AMD,也无有效治疗方式,导致了视力丧失等严重疾病后果。干性AMD的渐进性和不可逆性造成社会成本负担的极大增加,庞大的患者需求使得治疗干性AMD的药物具有广阔市场前景。

  2. AMD患者人群众多

AMD的全球患病率约为8.7%,2020年,全球约有AMD患者1.96亿,预计到2040年全球AMD患者将增长到2.88亿,其中亚洲病例将达到1.13亿。据估计,AMD导致的全球视力损害成本超过3,000亿美元,其中包括超过2,500亿美元的直接医疗保健成本。


干性AMD全球尚无有效治疗手段,国内创新药带来研发希望!(图3)

图二:2020年及2040年AMD人数预测

来源:Global prevalence of age-related macular degeneration and disease burden projection for 2020 and 2040: a systematic review and meta-analysis. Lancet Glob Health. 2014 Feb;2(2):e106-16. doi: 10.1016/S2214-109X(13)70145-1


3. 老龄化趋势使患者需求不断增加

衰老是AMD进展的主要风险因素,几乎所有晚期AMD病例都发生在60岁以上的人群中。研究显示,55-64岁人群的晚期AMD患病率约为0.2%,85岁以上人群增加至13.1%。中国是世界上人口最多的国家,正在经历所有发展中国家里最迅速的老龄化趋势,2020年65岁以上人口占总人口的比例达到13.2%。预计到2025年和2030年,中国65岁以上的人口将分别达到2.41亿和3.09亿,从2020年到2025年以及2025年到2030年的复合年增长率分别为5.4%和5.1%。调查数据显示中国AMD的患病率逐年增加,目前以15.5%的速度递增。

干性AMD全球尚无有效治疗手段,国内创新药带来研发希望!(图4)

图三:中国老龄化趋势(2016-2030E)

来源: NBSC, 沙利文分析


4. 眼科利好政策推动AMD创新药迅速发展

2019年7月国务院颁布健康中国行动(2019—2030年),重视眼科行业的健康发展。2016年10月国家卫生计生委制订“十三五”全国眼健康规划(2016—2020年),推进眼健康事业,进一步提高人民群众的眼健康水平,体现了国家对年龄相关性眼病、代谢相关性眼病等眼科疾病的重视和对眼科资源的需求。与此同时,国家鼓励药物创新,以及药改等政策都会继续推动眼科创新药物的研发和审评审批。预期在不远的将来,干性黄斑变性无药可医的局面将被打破。


三、干性AMD全球在研竞争格局 -- 研发难度大,急需突破性创新机制满足巨大的患者临床需求

 1、 全球及国内上市AMD药物

目前全球及国内上市的AMD药物均针对湿性AMD。湿性AMD病因复杂但以脉络新生血管为主要特点,目前治疗市场由VEGF抑制剂主导,均采用玻璃体腔内注射或静脉注射。抗VEGF药物已成为包括湿性AMD在内的眼底新生血管病主要治疗药物,占据全球95%以上市场份额。2006年,FDA首次批准了用于AMD治疗的抗VEGF的雷珠单抗。到2020年,全球眼科疾病适应症领域的VEGF单抗销售规模达到117.3亿美元。干性AMD占所有AMD的80%以上,但是目前全球尚未有一款药物批准上市用于干性AMD,是眼科治疗领域极具增长潜力的市场。

 2、 干性AMD作用机制一直未明确,药物研发难度大

干性AMD是多因素导致的疾病,包括遗传多态性和外部多种危险因素包括年龄、吸烟、肥胖、高血脂、少运动量、饮酒等共同诱导,它的作用机制一直未明确,因此干性AMD药物的研发难度极大。

目前处于全球范围临床研发阶段的干性AMD药物均以减缓疾病恶化为目的,以靶向补体系统、氧化应激、炎症反应相关机制为主。目前最流行的机理叫补体理论,主要由于在病灶部位发现了大量补体及其抑制因子的激活,同时伴有其他炎症介质如IL1-β、IL-18等细胞因子的激活。然而目前并未有有效的临床数据表明,针对抗补体药物、抗氧化、抗炎等机制的药物能阻止干性AMD的病程。

过去有许多基于补体理论的临床试验均以失败告终:罗氏集团成员基因泰克公司的Lampalizumab是一种补体因子D抑制剂, Lampalizumab治疗继发于AMD地图状萎缩(GA)的临床III期试验在2018年宣布失败。与“假手术治疗”相比,该药物并没有减少GA病变面积的变化。Alexion旗下的Eculizumab是一种补体蛋白C5b抑制剂,临床试验中被验证无明显改善,在2017年宣告II期试验失败。ACU-4429是大塚制药与Acucela®合作研发的基于抗发炎机制的干性AMD药物,在长达八年的临床试验后于2016年宣布失败,口服的ACU-4429未能在III期临床实验中证明有效。基于抗补体和抗炎机制的药物研发未能得到有效的临床数据,因此干性AMD可能存在其它致病机理。

目前有研究证据表明,干性AMD患者眼部微生物组的分类和功能特征与健康人之间存在差异,细菌可能与AMD的发病和进展有关,特定细菌类别可作为AMD诊断的潜在生物标志物。《Cell Discovery》的一项研究对AMD的患者标本进行了检测,分析结果显示AMD患者的眼内微生物群落与阴性对照显著不同,AMD患者标本中存在眼内细菌(图四)。抗菌手段可以将引起免疫反应的抗原减少,针对细菌作用机制的干性AMD药物成为创新的探索路径。


干性AMD全球尚无有效治疗手段,国内创新药带来研发希望!(图5)

图四:眼内液标本中细菌检测

来源:Identification of an intraocular microbiota. Cell Discov. 2021 Mar 9;7(1):13. doi: 10.1038/s41421-021-00245-6.

 3、 干性AMD在研药物全球竞争格局

全球干性AMD在研药物中仍以补体及炎症机制为主,中国仅有两款产品在研,均来自珠海岐微生物科技有限公司 (“珠海岐微”)。珠海岐微是广州因明生物医药科技有限公司的子公司。

珠海岐微基于其针对AMD病因的突破性科学发现,自主研发了QA102和QA108两款干性AMD的治疗药物。不同于其他在研药物通过抑制补体来抗炎,珠海岐微的干性AMD药物采用了新颖的抗菌治疗,主要是通过抑制免疫反应中的细菌来发挥疗效。小分子口服药QA102是第一个获得FDA批准开展临床试验的由中国公司开发的具有‘first-in-class’潜力的干性AMD新药,目前已在美国完成I期临床试验,并展现出了良好的安全性。中药复方颗粒QA108同样基于抗菌作用机制,是全球第一款治疗AMD的中药产品,也是国内首个成功取得治疗干性AMD1.1类中药新药的II期临床试验批件的产品。QA102和QA108在临床试验中对于中期及晚期干性AMD均有显著疗效,为治疗干性AMD带来新希望。

干性AMD全球尚无有效治疗手段,国内创新药带来研发希望!(图6)

注:在研信息截止于2021年12月,不包括干细胞治疗。


参考文献:

1. Geographic atrophy in patients with advanced dry age-related macular degeneration: current challenges and future prospects. Clin Ophthalmol. 2015 Nov 20;9:2159-74. doi: 10.2147/OPTH.S92359. eCollection 2015.

2. Global prevalence of age-related macular degeneration and disease burden projection for 2020 and 2040: a systematic review and meta-analysis. Lancet Glob Health. 2014 Feb;2(2):e106-16. doi: 10.1016/S2214-109X(13)70145-1.

3. The national and subnational prevalence and burden of age–related macular degeneration in China. J Glob Health. 2017 Dec;7(2):020703. doi: 10.7189/jogh.07.020703.

4. Geographic atrophy: clinical impact and emerging treatments. Ophthalmic Surg Lasers Imaging Retina. 2015 Jan;46(1):8-13. doi: 10.3928/23258160-20150101-01.

5. The Role of the Microbiome in Age-Related Macular Degeneration: A Review of the Literature. Ophthalmologica. 2021;244(3):173-178. doi: 10.1159/000515026.

6. Identification of an intraocular microbiota. Cell Discov. 2021 Mar 9;7(1):13. doi: 10.1038/s41421-021-00245-6.

7. Age-Related Macular Degeneration Preferred Practice Pattern, 2019 American Academy of Ophthalmology.

8. Immunology of age-related macular degeneration. Nat Rev Immunol. 2013 Jun;13(6):438-51. doi: 10.1038/nri3459.

9. Review of neovascular age-related macular degeneration treatment options. Am J Manag Care. 2019 Jul;25(10 Suppl):S172-S181.